Study reveals how inhibition of a key enzyme disrupts communication between neurons and astrocytes in the developing brain and is associated with neurological disorders 

Published in the scientific journal Glial Health Research, a study conducted by the University of Campinas (Unicamp) and the D’Or Institute for Research and Education (IDOR) investigated, using human neural models developed in the laboratory, how early metabolic alterations can affect the development of brain connections and increase vulnerability to neuropsychiatric disorders. 

Communication in the developing brain 

Brain development depends on a precise choreography between different cell types, such as neurons and astrocytes. When communication between these cells is disrupted, the neural consequences can be profound and long-lasting. 

In this process, scientists focused on the enzyme PHGDH, which converts sugar (glucose) circulating in the bloodstream into a neurotransmitter, and also a vital cellular nutrient, called D-serine. D-serine activates NMDA receptors and contributes to a fundamental brain process known as synaptic plasticity, which enables the brain to learn and adapt to new situations. 

“Our interest in this enzyme came from the fact that we found it dysregulated in the brain tissue of patients with schizophrenia and in patient-derived cells,” explains Dr. Daniel Martins-de-Souza, Professor of Biochemistry at Unicamp and Researcher at IDOR. “During her master’s degree, Dr. Verônica Saia-Cereda identified this phenomenon and decided to investigate it further during her PhD, with the essential contribution of Professor Juliana Nascimento.” 

This chain of biochemical processes is extremely important for brain health, and failures in this system are commonly associated with disorders such as schizophrenia. However, exactly how these alterations begin at the cellular level during brain formation remains unclear. 

What happens when PHGDH is inhibited 

Using human embryonic cells, Dr. Saia-Cereda and collaborators differentiated the material into neurons and astrocytes organized into neurospheres, a 3D model that mimics the human brain during early development. Using these human cell replicas, they observed the effects of PHGDH inhibition. 

As expected, blocking the enzyme significantly reduced D-serine levels and disrupted cellular energy metabolism. Lactate and glutamine, important metabolites involved in neuron-astrocyte communication, were also altered. 

Although both cell types were affected, neurons proved more vulnerable to PHGDH inhibition. There was a marked increase in cell death and impairments in the production of proteins involved in neuronal communication. In the affected neurospheres, these alterations resulted in smaller models with reduced capacity for growth and connectivity. 

Following advanced proteomics analyses, a technique capable of accurately identifying and quantifying proteins, the researchers found that astrocytes appear to possess alternative metabolic pathways that mitigate the impact of PHGDH loss. Neurons, on the other hand, are more dependent on the supply of serine and related metabolites provided by astrocytes. Failure of this support system results in impaired neuronal maturation, with direct consequences for synaptic connectivity. 

Implications for neurodevelopmental disorders 

The findings help connect early neural alterations to reduced NMDA receptor function, a mechanism strongly associated with schizophrenia. The study suggests that subtle changes in D-serine metabolism during the earliest stages of brain development may trigger a cascade of effects that impair the formation of stable neural circuits. 

These results pave the way for new research strategies that may eventually support therapeutic approaches targeting brain metabolism and neurodevelopment as central components of treatment. 

Written by Maria Eduarda Ledo de Abreu.